包括結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、肝膽腫瘤等的消化道腫瘤一直占據(jù)美國惡性腫瘤的前十位。針對早期腫瘤，外科手術切除仍是主流的治療方式。但目前的治療策略和治療方案仍缺乏腫瘤特異性，并且因抗腫瘤藥物的毒性作用限制抗癌藥物的應用。

　　越來越多的證據(jù)顯示世界范圍內(nèi)1/3的腫瘤與微生物感染有關。以消化道腫瘤為例，胃癌與幽門螺桿菌感染相關，膽道腫瘤與華支睪吸蟲和肝吸蟲相關，結(jié)腸癌與產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌相關。

　　原癌基因K-ras突變在腫瘤相關炎癥中發(fā)揮重要作用，突變的K-ras是啟動胰腺癌相關炎癥的重要驅(qū)動基因。腫瘤相關炎癥是該疾病的另一特點，其效果是削弱效應細胞識別和消滅惡性腫瘤的能力。這種促癌與抑癌的平衡最終決定了腫瘤細胞逃避免疫識別的機制。

　　明確腫瘤細胞、腫瘤微環(huán)境、免疫系統(tǒng)間的關系，對免疫治療成功實施十分重要。尤其是基因工程動物模型的發(fā)展促進了我們對腫瘤、間質(zhì)和免疫反應間關系的認識。

　　腫瘤細胞

　　腫瘤細胞通過多種途徑調(diào)控免疫系統(tǒng)躲避效應細胞的識別。如表達免疫監(jiān)測點配體PD-L1，分泌可溶性免疫抑制因子TGF-β、VEGF、IL-10等；下調(diào)MHC-I的表達，上調(diào)多種生長因子受體，促進腫瘤細胞生長、轉(zhuǎn)移、耐藥等。

　　間質(zhì)

　　胰腺癌是消化系統(tǒng)腫瘤中研究間質(zhì)與腫瘤相互作用最具代表性的模型。這種炎癥微環(huán)境間質(zhì)中富含大量具有免疫調(diào)節(jié)功能的群體，包括激活的星形細胞、細胞外基質(zhì)蛋白、腫瘤相關成纖維細胞等，并分泌多種腫瘤促進因子，增強腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等；相應的腫瘤細胞液分泌多種蛋白酶促進間質(zhì)重塑。最終導致腫瘤間質(zhì)高壓和關注異常，形成促進腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、生長和逃避免疫的微環(huán)境。

　　局部與全身免疫系統(tǒng)

　　腫瘤細胞可以分泌多種免疫調(diào)節(jié)因子直接或間接阻斷CD4+或CD8+T細胞的功能，抑制局部抗腫瘤免疫反應。

　　在乏氧的腫瘤微環(huán)境中，半乳凝素1的表達會升高，并誘導IL-10的產(chǎn)生，間接削弱IFN-γ的抗腫瘤作用。腫瘤細胞產(chǎn)生的吲哚2,3脫氫還原酶通過降解腫瘤微環(huán)境中的色氨酸減弱T細胞的功能。在乏氧的微環(huán)境中，多種炎性免疫細胞如樹突細胞、巨噬細胞以及T細胞也通過無氧酵解途徑供能，導致乳酸堆積刺激局部促炎風暴形成。其中IL-10、TGF-β等能促進TAMs（腫瘤相關巨噬細胞）由促炎性向抗炎性轉(zhuǎn)變，發(fā)揮免疫抑制作用。

　　腫瘤細胞還可通過調(diào)變免疫檢測點控制局部免疫反應，腫瘤細胞通過上調(diào)共抑制因子PD-L1（程序性死亡蛋白1配體）阻斷局部T細胞增殖并減少細胞因子的產(chǎn)生。其中胰腺癌、結(jié)直腸癌和胃癌均有PD-L1的表達升高。

　　腫瘤細胞也可招募多種免疫調(diào)節(jié)細胞如Treg細胞（CD4+CD8+FOXP3+T細胞）抑制腫瘤特異性CD4+T細胞、CD8+效應T細胞以及NK細胞。胰腺癌患者腫瘤局部和全身Treg細胞數(shù)量均增高，并且與患者預后相關。

　　而且腫瘤間質(zhì)中的MDSCs（髓系免疫抑制細胞）也具有抑制T細胞增殖，增加T細胞凋亡的作用。這種幼稚髓系細胞對特異性免疫和非特異性免疫均有抑制作用，循環(huán)中的MDSCs細胞數(shù)量是胰腺癌患者預后的獨立危險因素。

　　腫瘤疫苗在消化道腫瘤的應用

　　許多腫瘤疫苗或抗體的臨床試驗，均以在消化系統(tǒng)腫瘤高表達的蛋白如CEA、K-ras、BRAF、PI3K等為靶點。

　　腫瘤細胞的全細胞蛋白為免疫系統(tǒng)提供了最全面的信息，決定哪種腫瘤抗原蛋白可以激活免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤效應。同種異體GM-CSF-GVAX最初用于胰腺癌術后放化療的輔助治療，許多I、II期臨床研究也將其作用化療耐藥性轉(zhuǎn)移胰腺癌的輔助治療（見表一）。CRS-207（表達間皮素的李斯特菌減毒株）聯(lián)合GVAX在I期臨床試驗中延長患者生存時間達15個月。胰腺癌術前給予患者GVAX+低劑量環(huán)磷酰胺，術后標本顯示腫瘤標本中有大量淋巴細胞浸潤，本試驗第一次通過免疫技術將低免疫原性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴阅[瘤，并誘導T細胞浸潤改變腫瘤微環(huán)境。其他關于GVAX、CRS-207、抗PD-1抗體搭配的臨床試驗也在進行中。

　　另一個全細胞疫苗為algenpantucel-L，來源于兩株經(jīng)基因工程修飾低分化胰腺癌細胞系，一項包含70名胰腺癌術后化療聯(lián)合免疫治療的II期臨床試驗結(jié)果顯示，高劑量腫瘤疫苗將患者的無病生存時間和總體生存時間均延長12個月。關于algenpantucel-L的另一項大的臨床試驗結(jié)果也即將揭曉。

　　靶向腫瘤抗原抗體

　　單克隆抗體通過抗體介導的細胞毒作用、吞噬作用和補體依賴細胞毒作用等發(fā)揮抗腫瘤活性，但不經(jīng)過T細胞無法產(chǎn)生免疫記憶是其缺點。目前FDA已批準曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗應用于胃癌；貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗應用于結(jié)直腸癌。技術的發(fā)展，雙親和性抗體可以同時識別兩個以上抗原，目前至少有同時針對結(jié)腸癌抗原gpA33和CD3T細胞受體的抗體進行的早期臨床試驗。

　　靶向共刺激分子抗體

　　目前的臨床試驗結(jié)果顯示GVAX在聯(lián)合增強共刺激信號或下調(diào)抑制信號的抗體時能夠發(fā)揮最大抗腫瘤效果。CD40具有招募抗原遞呈細胞、上調(diào)MHC、協(xié)同刺激T細胞激活的作用，應用CD40激動劑輔助治療實體腫瘤的多項臨床實驗正在開展，期待有令人滿意的結(jié)果出現(xiàn)。

　　靶向免疫監(jiān)測點抗體

　　盡管抗CTLA-4（ipilimumab）和PD-1（pembrolizumab、nivolumab）信號通路的抗體在惡性和色素瘤、肺癌、腎癌等腫瘤中得到了喜人的結(jié)果，也已通過FDA批準。但在消化系統(tǒng)腫瘤中卻表現(xiàn)平平。

　　27名應用ipilimumab治療晚期胰腺癌患者的II期臨床實驗結(jié)果顯示，RECIST評估腫瘤對治療并無反應。另一項應用PD-L1抗體BMS-936559治療的207例實體瘤患者（18例結(jié)直腸癌、14例胰腺癌、7例胃癌）中，盡管其他腫瘤均有影像學緩解，但消化道腫瘤卻無治療反應。導致這種現(xiàn)象有許多原因，1）大多數(shù)消化道腫瘤并不誘導T細胞免疫，2）消化系統(tǒng)腫瘤中存在大量間質(zhì)成分阻擋效應T細胞浸潤。

　　因此通過誘導T細胞反應并聯(lián)合免疫檢測點抗體（拮抗因IFN-γ而上調(diào)的腫瘤PD-L1），來治療消化系統(tǒng)腫瘤成為目前治療的新思路。

　　分離腫瘤浸潤T細胞進行體外擴增培養(yǎng)，體外識別腫瘤抗原或轉(zhuǎn)染重組DNA使T細胞靶向腫瘤抗原后重新會輸?shù)交颊唧w內(nèi)進行免疫治療。這種治療方式已在一例膽管細胞癌患者中成功實施，針對胰腺癌間皮素抗原的臨床實驗也正在進行。

　　消化系統(tǒng)腫瘤免疫治療的難點在于腫瘤、腫瘤微環(huán)境、局部與全身免疫系統(tǒng)復雜的相互作用關系。通過對相應腫瘤模型的研究，首先清除或抑制腫瘤間質(zhì)中的免疫抑制因子；并應用相應腫瘤疫苗誘導T細胞對低免疫原性腫瘤進行反應；之后在輔助免疫檢測點抗體治療，這樣可能會達免疫治療的最大抗腫瘤效果。

　　但仍有許多難點需要克服，消化系統(tǒng)腫瘤中PD-L1陽性是否真的是應用PD-1抗體的準確指標仍待確定；免疫治療的抗腫瘤效果的評估方法也待進一步完善；聯(lián)合免疫治療的安全性也需深入研究，對于治療過程中肝功能或內(nèi)分泌異常應參考其基線水平?？朔[瘤細胞的免疫逃逸，發(fā)展個體化免疫治療必將在今后的研究中得以實現(xiàn)。