近日，美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)了一種潛在的方法，可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅癌細(xì)胞的能力。文章中研究人員在小鼠機(jī)體中發(fā)現(xiàn)了一種耐受性機(jī)制，該機(jī)制可以抑制機(jī)體自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的能力，同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)了一種可以克服該機(jī)制的潛在方法。（該項(xiàng)研究刊登于國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences）

       NK細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，對靶細(xì)胞的識別與殺傷不受MHC限制，不需抗原預(yù)先致敏就可以直接殺傷同系、同種、異種腫瘤細(xì)胞及被病毒感染的靶細(xì)胞。目前，業(yè)內(nèi)認(rèn)為NK細(xì)胞主要通過以下途徑發(fā)揮殺傷作用：（1）通過釋放細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的穿孔素和顆粒酶調(diào)控凋亡。細(xì)胞毒性顆粒中含有的穿孔素被釋放到NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間的裂隙，可破壞腫瘤細(xì)胞膜，使絲氨酸蛋白酶進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并造成細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)流出，導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解。（2）死亡受體介導(dǎo)的靶細(xì)胞凋亡。NK細(xì)胞表達(dá)Fas配體，通過與腫瘤細(xì)胞表面相應(yīng)死亡受體結(jié)合而將其殺死。（3）細(xì)胞因子介導(dǎo)的殺傷作用?；罨?/span>NK細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，如TNF、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-5、IL-10、IL-13等。通過分泌的細(xì)胞因子來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖以及殺傷腫瘤細(xì)胞。TNF可通過改變靶細(xì)胞溶酶體的穩(wěn)定性，導(dǎo)致多種水解蛋白外漏，影響細(xì)胞膜磷脂代謝，活化靶細(xì)胞核酸內(nèi)切酶，降解基因組DNA，改變靶細(xì)胞糖代謝使組織中pH降低等機(jī)制殺傷靶細(xì)胞。（4）抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）殺傷腫瘤細(xì)胞。主要是通過其膜表面低親和力的Fc7RIII（DC16）介導(dǎo)。靶細(xì)胞與特異性IgG抗體結(jié)合后，NK細(xì)胞的Fc7RIII能識別并結(jié)合抗體的Fc段，經(jīng)CD16/γ鏈傳導(dǎo)信號，導(dǎo)致自身的活化進(jìn)而有效殺傷靶細(xì)胞。

    臨床上采用的NK細(xì)胞治療方案有：IL-2激活NK細(xì)胞殺傷腫瘤、單克隆抗體介導(dǎo)NK細(xì)胞殺傷腫瘤、自體和異體NK細(xì)胞過繼治療殺傷腫瘤。

       IL-2是第一個(gè)被批準(zhǔn)用來治療腫瘤的細(xì)胞因子，早在1992年，IL-2已經(jīng)獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。盡管其治療某些病例安全有效，但在淋巴瘤、乳腺癌、高齡急性髓系白血病的患者中，輸注低劑量IL-2臨床治療效果并不顯著，可能是由于輸注低劑量IL-2只能擴(kuò)增殺傷能力不強(qiáng)的CD56 bright NK細(xì)胞亞群。同時(shí)，IL-2還可以擴(kuò)增在膜上表達(dá)IL-2受體的Treg細(xì)胞，而Treg細(xì)胞能夠顯著抑制NK細(xì)胞的殺傷作用。

    單克隆抗體對腫瘤有極好的輔助治療效果。NK細(xì)胞不具備識別腫瘤抗原的功能，而需要借助抗體的介導(dǎo)才能結(jié)合殺傷腫瘤細(xì)胞。目前的研究表明，所有單克隆抗體的ADCC作用均需通過NK細(xì)胞介導(dǎo)。由于腫瘤患者NK細(xì)胞受到一定的損傷，因此，如何增加腫瘤患者體內(nèi)CD56dim NK細(xì)胞亞群的數(shù)量和提高NK細(xì)胞的殺傷能力是亟待解決的問題。

    自體免疫治療對于患者通常十分安全，對某些腫瘤也取得了一定的療效。研究顯示，將體外擴(kuò)增并激活13~21天的自體NK細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，提高了轉(zhuǎn)移性腎癌患者的緩解率。但是腫瘤患者的NK細(xì)胞與健康人體相比，類型已發(fā)生明顯改變。已有研究表明，短期培養(yǎng)的LAK細(xì)胞不能轉(zhuǎn)變NK細(xì)胞亞群及其功能。因此，有必要開發(fā)出新的激活NK細(xì)胞殺傷功能的方法。

    鑒于自體NK細(xì)胞過繼性免疫治療存在缺點(diǎn)，以及在純化和體外擴(kuò)增等仍存在困難，有研究者轉(zhuǎn)向利用異體外源的NK細(xì)胞進(jìn)行腫瘤過繼性免疫治療。Shi等的臨床I期研究中，多發(fā)性骨髓瘤10例患者接受了半相合NK細(xì)胞治療，患者耐受性好，無排斥反應(yīng)發(fā)生。但異體NK細(xì)胞治療也存在一定問題，如供者NK細(xì)胞在受者體內(nèi)存活時(shí)間的長短，是否會被患者自身的獲得性免疫細(xì)胞消滅，以及異體NK細(xì)胞輸注的不良反應(yīng)等，仍需進(jìn)一步探究。

    綜上所述，NK細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，可能成為腫瘤治療的新途徑。通過活化內(nèi)源性NK細(xì)胞或?qū)C(jī)體活化的NK細(xì)胞過繼性轉(zhuǎn)移來提高腫瘤患者的免疫狀況，對改善腫瘤患者的臨床結(jié)局具有重大意義。