腫瘤治療正在進(jìn)行著革命性的進(jìn)展。抗原特異性的腫瘤免疫治療，比如免疫檢查點(diǎn)抑制劑和嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細(xì)胞療法，已經(jīng)為一小部分晚期或復(fù)發(fā)的腫瘤患者帶來(lái)長(zhǎng)期完全緩解，為治愈腫瘤帶來(lái)了更多的希望和信心。CAR T CD19對(duì)于淋巴細(xì)胞白血病的療效帶來(lái)了針對(duì)不同靶向抗原CAR T的蓬勃發(fā)展。據(jù)宋永平和劉德龍教授等人的統(tǒng)計(jì)分析，截至2017年7月，至少已經(jīng)有121項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的針對(duì)CD19和其他靶點(diǎn)抗原的CAR T臨床試驗(yàn)在ClinicalTrials.gov注冊(cè)。

2017年10月18日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了axicabtagene ciloleucel用于治療復(fù)發(fā)和頑固性高惡性細(xì)胞淋巴瘤，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、縱隔細(xì)胞淋巴瘤、高惡性淋巴瘤和轉(zhuǎn)化型的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。這是繼2017年8月30日美國(guó)FDA批準(zhǔn)tisagenlecleucel用于治療復(fù)發(fā)和頑固性急性粒細(xì)胞性白血病后，癌癥免疫治療，尤其是靶向細(xì)胞治療的又一個(gè)里程碑。

ZUMA-1

axicabtagene ciloleucel的批準(zhǔn)基于發(fā)表于2017年12月28日一期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）（2017年12月10日在線發(fā)表）的關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)ZUMA-1。共110名患者入組，這些患者罹患復(fù)發(fā)或頑固性高惡性淋巴瘤，并且至少已經(jīng)接受了兩種和兩種以上的化療方案。其中，101名接受了治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，治療后12個(gè)月患者的完全緩解率為54%，部分緩解率為28%，總緩解率為82%。在平均15.4個(gè)月的隨訪期間，40%的患者繼續(xù)保持完全緩解。治療后18個(gè)月，患者的總生存率為52%。

ZUMA-1的治療方案是：預(yù)處理低劑量的環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱（Flu/Cy），然后一次性回輸 CAR T細(xì)胞劑量200萬(wàn)/kg。ZUMA-1的結(jié)果顯示：①65歲以上患者（年齡最大為76歲）緩解率 為92%，65歲以下患者為79%。②淋巴瘤大于10 cm的緩解率為71%，小于10 cm的為85%③淋巴瘤細(xì)胞ABC型的緩解率為76%，GCB型為88%。以下這些因素對(duì)緩解率（ORR）的影響沒(méi)有超過(guò)10%：淋巴瘤臨床期、IPI預(yù)后指標(biāo)、治療史、靶點(diǎn)CD19陰性或陽(yáng)性或CD19表達(dá)的高低（需要注意CD19檢測(cè)方法的敏感性）、CD4/CD8的比例（高或低于1）、托珠單抗（抗IL-6單抗）和地塞米松的使用。

ZUMA-1中，常見(jiàn)的3級(jí)和4級(jí)的副作用是：中性粒細(xì)胞低、貧血、血小板低、感染、細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)系統(tǒng)。4名患者死亡：2名死于淋巴瘤進(jìn)展，2名死亡時(shí)有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。因CRS和神經(jīng)性副作用，47%的患者需要托珠單抗，27%的患者使用了地塞米松。

主要CD19 CAR-T細(xì)胞對(duì)高惡性淋巴瘤治療早期臨床試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1  主要CD19 CAR-T細(xì)胞對(duì)高惡性淋巴瘤治療早期臨床試驗(yàn)結(jié)果

JULIET

在同一期的NEJM，賓夕法尼亞大學(xué)一個(gè)回顧性病例系列報(bào)告了CTL019/tisagenlecleucel對(duì)淋巴瘤的治療。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的14名患者有6名（43%）達(dá)到了完全緩解。在平均28.6個(gè)月的隨訪期間，86%的患者保持繼續(xù)緩解。關(guān)鍵性的多國(guó)多中心2期臨床試驗(yàn)（JULIET）正在測(cè)試CTL019/tisagenlecleucel對(duì)復(fù)發(fā)和頑固性惡性B細(xì)胞淋巴瘤的治療效果。

在JULIET的預(yù)處理方案中，73%用Flu/Cy，19%用bendamustine。一次性回輸CAR T細(xì)胞。144名患者入選，99名患者接受了治療，81名患者在美國(guó)。這81名美國(guó)患者的試驗(yàn)中期分析在2017年12初的美國(guó)血液病年會(huì)報(bào)告，其結(jié)果顯示：治療后3個(gè)月，完全緩解率為32%，部分緩解率為6%；治療后6個(gè)月，完全緩解率為30%，部分緩解率為7%。86%的患者有3級(jí)和4級(jí)副作用；CRS總發(fā)生率58%，包括3級(jí)15%、4級(jí)8%。其他毒性為3級(jí)和4級(jí)的有：神經(jīng)系統(tǒng)12%，造血系統(tǒng)27%，重度感染20%。3名患者死于淋巴瘤進(jìn)展，沒(méi)有患者直接死于CAR T細(xì)胞治療。因CRS和神經(jīng)性副作用，15%的患者需要托珠單抗，11%的患者使用了激素。

TRANCEND

Juno的JACR017也是靶向CD19的CAR，以4-1BB為共激活信號(hào)。針對(duì)復(fù)發(fā)和頑固性惡性B細(xì)胞淋巴瘤，JACR017的早臨床試驗(yàn)證明：Flu/Cy預(yù)處理的完全緩解率是50%，總緩解率是72%；只用環(huán)磷酰胺預(yù)處理的完全緩解率只有8%，總緩解率50% [5]。JACR017剛剛發(fā)布的1期臨床試驗(yàn)TRANSCEND全部采用Flu/Cy預(yù)處理方案，測(cè)試兩個(gè)CAR T細(xì)胞劑量。第一劑量組5×10⁷或第二劑量組1×10⁸細(xì)胞。第二個(gè)劑量組3個(gè)月后的完全緩解率是68%，總緩解率是78%；6個(gè)月后的完全緩解率是54%，總緩解率是68%。JACR017正處于多中心2期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)治療中。治療方案以Flu/Cy為預(yù)處理，按患者體重一次性回輸 CAR T細(xì)胞。嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征和中樞神經(jīng)副作用的發(fā)生率分別為2%和15%[6]。

主要CD19 CAR T細(xì)胞對(duì)高惡性淋巴瘤治療早期臨床試驗(yàn)中的主要副作用見(jiàn)表2。

表2  主要CD19 CAR T細(xì)胞對(duì)高惡性淋巴瘤治療早期臨床試驗(yàn)中的主要副作用

CAR T有望成為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的二線治療方案

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的首選治療方案是CHOP-R，完全緩解率在80%左右，部分緩解率為15%左右。然而5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率是40%左右，5~10年仍有5%~10%的復(fù)發(fā)可能性[7]。15%部分緩解和復(fù)發(fā)的患者，需要2次化療，2次化療的總緩解率只有50%左右，其后可以自體骨髓干細(xì)胞移植。自體移植后仍有40%復(fù)發(fā)。這些復(fù)發(fā)的患者和那些化療2次沒(méi)有緩解的患者，預(yù)后非常差，中位總生存期是6.3個(gè)月。axicabtagene ciloleucel為這些不幸的患者提供了希望，ZUMA-1的臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了CAR T在淋巴瘤治療中的作用。

針對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤治療，CAR T細(xì)胞治療正在從3線或4線走向2線治療。對(duì)第一次復(fù)發(fā)或?qū)HOP-R沒(méi)有完全緩解的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，自體骨髓移植還是自體CAR T細(xì)胞治療更有效？在不遠(yuǎn)的未來(lái)，就會(huì)有答案：ZUMA-7將通過(guò)隨機(jī)分組的3期臨床試驗(yàn)，比較自體CAR T細(xì)胞治療和自體骨髓移植的療效。

ZUMA-1的臨床試驗(yàn)，提示我們CAR T細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用和效果至少要考慮以下這些因素。

（1）患者：年齡，病史和健康狀況（PS）。

（2）腫瘤的臨床和病理特性，如淋巴瘤的臨床期、IPI預(yù)后指標(biāo)、腫瘤大?。ǔ^(guò)10cm）、靶點(diǎn)CD19是陽(yáng)性還是陰性、淋巴瘤細(xì)胞CD19表達(dá)的高低。

（3）預(yù)處理方案（conditioning regimen）：Flu/Cy 有助于 CAR T 細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增，正在成為血液腫瘤治療的預(yù)處理標(biāo)準(zhǔn)。

（4）CAR T細(xì)胞：CD4∶CD8相對(duì)比例、細(xì)胞的用量、回輸?shù)臅r(shí)間和次數(shù)。

（5）并發(fā)癥的處理和預(yù)防：CRS、中樞神經(jīng)毒性、托珠單抗和地塞米松的使用。

（6）生物標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)和其對(duì)治療效果與副作用的預(yù)測(cè)。

ZUMA-1臨床試驗(yàn)的成功實(shí)施，也為臨床應(yīng)用和推廣CAR T細(xì)胞治療提供了參考模型。嚴(yán)格的質(zhì)量控制，標(biāo)準(zhǔn)化的CAR T生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、回輸，對(duì)副作用的密切監(jiān)視和及時(shí)的臨床處理等環(huán)節(jié)對(duì)患者的安全治療至關(guān)重要。

結(jié)語(yǔ)

CAR T細(xì)胞治療是個(gè)體化的治療，需要從每個(gè)患者制備，成本高昂。axicabtageneciloleucel制備價(jià)格估計(jì)是373，000美元，tisagenlecleucel制備價(jià)格是475，000美元。加上治療費(fèi)用和對(duì)副作用的處理，最后的總治療費(fèi)用可能在1，000，000~1，500，000美元。隨著更多更安全有效的CAR T走入臨床，治療成本能夠改善，更多的患者可以受益。