一、什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？


1976年，德國(guó)科學(xué)家Frieden Stein和他的同事在骨髓中發(fā)現(xiàn)了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），后來的研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞廣泛存在于全身多種組織中，可在體外培養(yǎng)擴(kuò)增，并能在特定條件下分化為包括神經(jīng)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞在內(nèi)的多組織系統(tǒng)的細(xì)胞，還在造血、免疫炎癥反應(yīng)、血管新生等人體重要功能中起重要調(diào)節(jié)作用。


二、間充質(zhì)干細(xì)胞研究熱點(diǎn)


近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞的研究熱度不斷攀升，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，1990年至2018年4月，Pubmed上檢索到的與間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)的文獻(xiàn)累計(jì)已超過50000篇。


將臨床試驗(yàn)按照注冊(cè)時(shí)間歸類（表1），可以發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究發(fā)展勢(shì)頭迅猛。從注冊(cè)時(shí)間來看，半數(shù)以上的臨床研究發(fā)生在2014年以后。2014-2016年，每年新增的臨床研究數(shù)目在100項(xiàng)左右，2017年全年新增超過120項(xiàng)。


表1 2005年-2017年間充質(zhì)干細(xì)胞臨床研究變化趨勢(shì)


美國(guó)NIH的ClinicalTrials是全球最大的臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)。根據(jù)該數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索結(jié)果，截止2017年7月12日，在該數(shù)據(jù)庫(kù)登記的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究超過950項(xiàng)。其中，在中國(guó)、歐洲和美國(guó)開展的臨床研究數(shù)目位居全球三甲。


  表2 間充質(zhì)干細(xì)胞臨床研究不同階段比例分布情況


從臨床研究的所處階段的情況來看，根據(jù)可以獲得相關(guān)數(shù)據(jù)的558項(xiàng)臨床研究結(jié)果分析，可以發(fā)現(xiàn)已經(jīng)完成和正在開展的臨床研究各占1/3（表2）。


從治療的疾病種類來看，間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究涉及上百種疾?。ū?）。將這些疾病按照器官系統(tǒng)分類，可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管和骨科疾病是三類主要的研究領(lǐng)域，占比都在15%以上，總和超過一半。另外，糖尿病、肝臟、肺臟、胃腸道、皮膚和移植物抗宿主?。℅VHD）的比例都在5%左右，是間充質(zhì)干細(xì)胞重要的臨床研究方向。

表3 間充質(zhì)干細(xì)胞治療不同種類疾病臨床試驗(yàn)分布情況


在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，脊髓損傷、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、肌萎縮側(cè)索硬化癥、老年癡呆癥是研究較多的疾病；在骨科疾病方面，骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭壞死和椎間盤退化是主要的疾病類型；心血管系統(tǒng)疾病方面，研究最多的是心肌梗死。另外，關(guān)于肝硬化、克羅恩病、間質(zhì)性肺病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究也較多。在生殖系統(tǒng)疾病方面，也有間充質(zhì)干細(xì)胞治療勃起功能障礙和卵巢早衰的臨床研究。


三、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞


臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）是存在于臍帶華通氏膠（Wharton’s jelly）和血管周圍組織中的一種間充質(zhì)干細(xì)胞。來源于臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞因其取材方便，無道德倫理爭(zhēng)議，可獲取的細(xì)胞數(shù)量多、增殖能力強(qiáng)、免疫調(diào)節(jié)作用大，分泌細(xì)胞生長(zhǎng)因子的總量也非常高，便于擴(kuò)增和傳代，同時(shí)又沒有配型、排異等問題，極其適合用于臨床研究和應(yīng)用，是間充質(zhì)干細(xì)胞的理想來源。


四、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究與應(yīng)用


與經(jīng)典的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞比較，臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞的絕大多數(shù)生物學(xué)特征與骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞相似，但在增殖能力、CFU-F形成能力、CD106、HLA-I表達(dá)和神經(jīng)誘導(dǎo)分化能力等方面要優(yōu)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。因此，作為一種新型種子細(xì)胞，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用具有更廣闊的前景。


（一）國(guó)內(nèi)相關(guān)研究


在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)的間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)臨床試驗(yàn)超過70項(xiàng)，其中臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)臨床試驗(yàn)28項(xiàng)。


（二）臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用研究案例


1、造血支持


臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合造血干細(xì)胞移植可發(fā)揮強(qiáng)大的造血支持能力：改善骨髓造血微環(huán)境，促進(jìn)造血干細(xì)胞的植入，顯著加快移植后的造血重建，安全且并發(fā)癥少。同時(shí)，適量的間充質(zhì)干細(xì)胞在造血干細(xì)胞移植中，可以降低移植物抗宿主病的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

重慶醫(yī)科大學(xué)蔣曲研究共移植臍帶血和體外擴(kuò)增的MSCs，與單純移植臍帶血比較，共移植實(shí)驗(yàn)組中性粒細(xì)胞平均植活時(shí)間為15天，單純移植對(duì)照組為22天；血小板平均植活時(shí)間分別為42天和49天；第26天，實(shí)驗(yàn)組中性粒細(xì)胞累積植活率為88%，對(duì)照組為53%；第60天，血小板累積植活率分別為71%和31%。表明體外擴(kuò)增的MSCs聯(lián)合臍帶血輸注，可促進(jìn)臍帶血移植植活。 


2、免疫系統(tǒng)疾病


科學(xué)家發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞具有調(diào)節(jié)免疫的作用，有著廣泛的臨床應(yīng)用前景。


? 移植物抗宿主病


血液病患者接受同種異體造血干細(xì)胞移植術(shù)后，急性移植物抗宿主病（aGVHD）可導(dǎo)致高死亡率。

第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院為40例aGVHD患者施行他克莫司加甲氨蝶呤（MTX）+臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的抗GVHD治療，相較僅接受他克莫司+MTX的常規(guī)治療組，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組治愈率及治療有效率均高于常規(guī)治療組，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組起效的平均時(shí)間及治愈的平均時(shí)間均短于常規(guī)治療組。


蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院為異基因造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)aGVHD的5位白血病患兒輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，輸注10天后，5位患兒均獲造血重建，皮疹消退， 肝功能恢復(fù)正常， 胃腸道癥狀好轉(zhuǎn) ，患兒均未發(fā)生輸注相關(guān)不良反應(yīng)。目前患兒均無原發(fā)病的復(fù)發(fā)， 均處于無病生存狀態(tài)（表4） 。

表4 白血病患兒造血重建情況

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院為3位aGVHD患兒在糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑治療基礎(chǔ)上聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，3位患兒接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后，2例獲得完全緩解(CR)、1例獲得部分緩解(PR),總有效率(CR+PR)為100%。3例患兒在MSC治療后免疫抑制劑緩慢減量。隨訪中位時(shí)間186d,100d內(nèi)aGVHD均無復(fù)發(fā)。目前病情仍穩(wěn)定并存活。


? 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎


類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種高度致殘的自身免疫性疾病，發(fā)病十年的患者中至少有50%的人失去勞動(dòng)能力。


類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎©Health Same of Flickr


1977年，Baldwin在用骨髓干細(xì)胞移植治療再生障礙性貧血的過程中，意外發(fā)現(xiàn)患者的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎得到緩解。


2004年，歐洲骨髓移植和抗風(fēng)濕病聯(lián)盟對(duì)60例類風(fēng)濕病關(guān)節(jié)炎移植患者進(jìn)行回顧性分析，這些患者的關(guān)節(jié)破壞都達(dá)到不可修復(fù)程度，生活不能自理，通過干細(xì)胞移植治療后，67%的患者得到明顯緩解。


我國(guó)國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院已開展了干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究。首例自體干細(xì)胞移植治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在北京協(xié)和醫(yī)院完成。經(jīng)過5個(gè)月隨訪，這些經(jīng)常規(guī)藥物治療失敗且病情發(fā)展迅速的患者，在接受干細(xì)胞移植治療后，癥狀均獲得改善，關(guān)節(jié)腫脹消失，各項(xiàng)檢查指標(biāo)恢復(fù)正常。


解放軍323醫(yī)院2011年的一項(xiàng)臨床研究中，27位患者（對(duì)照組）只使用藥物治療；另外153位患者（細(xì)胞治療組）在藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注。結(jié)果顯示，治療組DAS28、HAQ 評(píng)分、ACR20較對(duì)照組下降明顯（分值越低，療效越好），Th1/Th2趨于平衡、Treg升高與臨床實(shí)驗(yàn)指標(biāo)及癥狀的緩解直接相關(guān)。


世界第一例自體骨髓干細(xì)胞治療紅斑狼瘡由意大利科學(xué)家首創(chuàng)。


2007年，我國(guó)孫凌云教授用間充質(zhì)干細(xì)胞治療2例難治性紅斑狼瘡獲得成功，次年又收治了9例患者。經(jīng)過治療后，患者癥狀明顯緩解，隨訪6個(gè)月未見復(fù)發(fā)。


2012年，江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科為21位系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者靜脈回輸臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，顯著地降低了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者尿蛋白水平，降低了患者的疾病活動(dòng)度，降低了系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分（表5）。


表5 間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)SLE患者疾病活動(dòng)度及尿蛋白的影響


2013年，長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院和荊州市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科為18位系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者肘前部靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。1個(gè)月后，大多數(shù)患者發(fā)熱、疲倦、乏力等臨床癥狀及體征較移植前得到明顯改善。


3、心血管系統(tǒng)疾病


? 左心發(fā)育不良綜合征


2016年11月28日，在馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的手術(shù)室中，患有先天左心發(fā)育不良綜合征（HLHS）的Josue接受了間充質(zhì)干細(xì)胞的注射，利用干細(xì)胞的分化作用，增加心肌細(xì)胞，修復(fù)了受損的心臟。接受手術(shù)后，Josue的狀況穩(wěn)定，他的父母非常開心。


? 下肢靜脈潰瘍


2016年，70歲的陳女士因右下肢靜脈潰瘍引發(fā)慢性創(chuàng)面，輾轉(zhuǎn)治療近9個(gè)月都無法愈合。中國(guó)工程院院士，我國(guó)著名的創(chuàng)傷和組織修復(fù)與再生醫(yī)學(xué)專家付小兵教授應(yīng)用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療新技術(shù)，對(duì)陳女士的慢性創(chuàng)面進(jìn)行治療。55天后，陳女士的傷口完全愈合，治療效果明顯。


4、代謝疾病


（1）糖尿病


目前臨床上尚無根治糖尿病的方法，只能依賴體外給予胰島素或藥物降低血糖，同時(shí)配合飲食調(diào)理和運(yùn)動(dòng)。

在我國(guó)，已有三甲醫(yī)院開展了間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療II型糖尿病的臨床研究。大多數(shù)患者都達(dá)到血糖降低，胰島素減量的效果，部分患者甚至停止用藥。與此同時(shí)，患者體質(zhì)增強(qiáng)了，亞健康狀態(tài)也得到一定程度糾正。


廈門大學(xué)福州總醫(yī)院探究臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在不進(jìn)行免疫治療情況下對(duì)I型糖尿病的安全性及療效，結(jié)果顯示，對(duì)42位患者的治療效果良好，C-Pep上升105.7%，胰島素49.3%，HbA1c下降12.6%，快速血糖下降24.4%，胰島素需求量下降29.2%。


（2）糖尿病并發(fā)癥


間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病并發(fā)癥上的應(yīng)用前景更為廣闊。


? 糖尿病足


陜西省人民醫(yī)院在無菌條件下，為5位住院的Ⅱ型糖尿病并發(fā)糖尿病足患者按3cm×3cm間距于患處多點(diǎn)肌內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞懸液，病變嚴(yán)重者足部按1cm×1cm間距注射，潰瘍周圍重點(diǎn)注射，治療后足部疼痛和麻木程度明顯減輕，間歇性跛行顯著改善，潰瘍?nèi)坑稀?br />

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省醫(yī)院向53位II-IV級(jí)糖尿病足患者的病肢潰瘍部位多點(diǎn)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，治療后三個(gè)月，與對(duì)照組相比，治療組療效明顯，皮膚溫度，踝-臂壓力指標(biāo)，皮膚氧張力及跛行距離均有穩(wěn)定提升。


? 糖尿病腎病


第二軍醫(yī)大學(xué)福州總院臨床醫(yī)學(xué)院與第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院向15位胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，治療后，患者血壓、血糖、C 肽值及腎功能指標(biāo)均有所改善。在改善舒張壓、腎功能方面的臨床療效方面，治療組優(yōu)于口服纈沙坦+皮下注射胰島素的對(duì)照組患者。


? 糖尿病下肢血管病變


白求恩國(guó)際和平醫(yī)院、河北省人民醫(yī)院與河北省第三人民醫(yī)院在局部麻醉下沿30位糖尿病下肢血管病變患者的患肢血管走行方向，自上而下行多點(diǎn)局部肌注1ml臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，結(jié)果顯示，治療組臨床顯效率為54%，顯著高于對(duì)照組的 34%，治療后3個(gè)月治療組各項(xiàng)臨床觀察指標(biāo)及踝肱指數(shù)值好轉(zhuǎn)更明顯。


表6 糖尿病下肢血管病變療效比較


? 糖尿病視網(wǎng)膜病變


武警總醫(yī)院在9位糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的下瞼眶緣外中1/3交界處垂直注入臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，術(shù)后1個(gè)月，2號(hào)患者眼視力提高0.5，出血灶、滲出基本完全吸收；8號(hào)患者眼視力提高0.3，出血灶、滲出有所吸收，微血管瘤數(shù)減少；5號(hào)患者眼視力提高0.2，出血灶、滲出略有吸收，無新鮮出血。


5、神經(jīng)系統(tǒng)疾病

? 帕金森病

我國(guó)第一例干細(xì)胞移植治療帕金森病在石家莊醫(yī)院完成。來自印尼的76歲老人謝喜云患帕金森病十幾年，右手三個(gè)手指肌肉強(qiáng)直收縮，身體僵硬，吞咽困難，失去生活自理能力。在接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植后幾個(gè)小時(shí)，就能順利進(jìn)食，當(dāng)晚還能輕松地觀看電視節(jié)目，身體其他癥狀明顯好轉(zhuǎn)。


中國(guó)醫(yī)科大學(xué)的孫麗博士將含有臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的懸液通過頸動(dòng)脈植入10位帕金森病患者體內(nèi)，患者移植后，行走姿勢(shì)、震顫程度，自主運(yùn)動(dòng)及坐、起運(yùn)動(dòng)能力得到提高，不但有效控制帕金森病的發(fā)病進(jìn)程，而且有效改善受損的腦組織功能，提高了患者生活質(zhì)量。


? 老年癡呆


貴陽市金陽醫(yī)院周強(qiáng)和他的團(tuán)隊(duì)，用自體骨髓干細(xì)胞先后治療了四位老年癡呆患者。首例患者是一位75歲的男性，入院時(shí)不認(rèn)識(shí)親人，大小便不能控制。移植治療后以上癥狀迅速改變，出院時(shí)，不但能認(rèn)知家人，大小便也恢復(fù)正常。


? 肌萎縮側(cè)索硬化癥


ALS患者霍金

冰桶挑戰(zhàn)賽讓我們認(rèn)識(shí)了“漸凍人”（肌萎縮側(cè)索硬化癥，ALS）患者。北京武警總醫(yī)院收治了47例ALS患者，有22人在移植干細(xì)胞后機(jī)體功能獲得改善，其中8人尤其明顯。一位患者李女士剛?cè)朐簳r(shí)言語不清、上肢乏力、下肢抬舉困難，治療后可以邁開雙腿走路。安沂華主任對(duì)住院接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的99位ALS患者進(jìn)行了療效分析，發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善ALS患者的運(yùn)動(dòng)功能，在短期內(nèi)（半年內(nèi)）效果較好，整個(gè)過程是安全的。


廣東省中醫(yī)院招遠(yuǎn)祺博士為29位ALS患者進(jìn)行了4次臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療，治療后第14 天,患者的穿衣、衛(wèi)生和上肢肌群肌力評(píng)分明顯高于治療前;治療后第28天，言語、穿衣和衛(wèi)生功能評(píng)分明顯高于治療前，上肢肌群肌力評(píng)分進(jìn)一步增加，且言語功能評(píng)分明顯高于治療后第14 天，由此證實(shí)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療ALS短期效果好且安全。


? 腦癱


2016年6月，外媒報(bào)道了一則自體臍帶血干細(xì)胞成功治愈厄瓜多爾腦癱男孩的案例。出生于厄瓜多爾的托馬斯是個(gè)早產(chǎn)兒。由于肺部發(fā)育不良，只能暫時(shí)在保育箱中生活。然而由于故障，保育箱氧氣供應(yīng)被中斷。在醫(yī)生的全力搶救下，托馬斯保住了生命，但缺氧環(huán)境也讓他腦部受損，患上了痙攣性腦癱。


幸運(yùn)的是，托馬斯在出生時(shí)保存了臍帶血。經(jīng)過移植手術(shù)，如今的托馬斯已經(jīng)和其他同齡兒童沒有太大差別，痙攣癥狀基本消失，已經(jīng)像正常孩子一樣成長(zhǎng)。


解放軍463醫(yī)院的吳景文、王金剛等專家使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)近200例腦癱患者進(jìn)行了治療，結(jié)果顯示都是有效。治療4周后，患兒粗大運(yùn)動(dòng)功能均有不同程度的改善，其中仰臥位與俯臥位、坐位、爬與跪、行走與跑跳功能經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有顯著性意義。出院后6個(gè)月至1年，患兒粗大運(yùn)動(dòng)功能仍然有不同程度的改善，肌張力明顯降低。

表7 解放軍323醫(yī)院應(yīng)用臍帶MSCs治療腦癱結(jié)果


解放軍323醫(yī)院細(xì)胞治療中心對(duì)20位小兒腦癱患者，經(jīng)腰椎穿刺在蛛網(wǎng)膜下腔注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，細(xì)胞輸注4周后，所有患者靜止性震顫，運(yùn)動(dòng)遲緩，肌強(qiáng)直，姿勢(shì)步態(tài)障礙均有不同程度的緩解。


? 失眠癥


浙江武警總隊(duì)醫(yī)院的王亞莉醫(yī)生為19位失眠癥患者靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性失眠，這些患者均入睡困難，睡眠質(zhì)量下降，總睡眠時(shí)間不到6小時(shí)。移植治療后1個(gè)月，患者的睡眠改善作用同口服藥物相當(dāng)；治療2個(gè)月后，患者的睡眠質(zhì)量評(píng)分明顯好于口服藥物，治療3個(gè)月后，患者的睡眠質(zhì)量也明顯優(yōu)于口服藥物，且一次治療作用可持續(xù)達(dá)1年之久，患者睡眠質(zhì)量改善顯著。


6、消化系統(tǒng)疾病


? 肝硬化

2005年，我國(guó)第一例干細(xì)胞移植治療肝硬化在北京軍區(qū)總醫(yī)院完成。42歲的河南患者邢先生到醫(yī)院就診時(shí)已經(jīng)全身黃疸，肝腹水，生命岌岌可危。醫(yī)院的姚鵬主任用一根導(dǎo)管通過股動(dòng)脈，把自體骨髓干細(xì)胞懸液送到患者肝臟。一周后，患者狀態(tài)明顯轉(zhuǎn)好，腹水消失，能進(jìn)食了，走路有勁了。5個(gè)月后到醫(yī)院復(fù)查，黃疸指數(shù)等八項(xiàng)生化指標(biāo)全部恢復(fù)正常，原先已經(jīng)萎縮的肝臟竟長(zhǎng)大了一圈。


如今國(guó)內(nèi)已有數(shù)千例肝硬化患者從間充質(zhì)干細(xì)胞移植中獲益。


解放軍302醫(yī)院孫娟研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照常規(guī)治療患者，22位接受了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的乙肝肝硬化患者臨床癥狀得到有效改善，生命質(zhì)量明顯提升。


鄭州人民醫(yī)院曹巍博士發(fā)現(xiàn)，22位接受了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期肝硬化患者的臨床癥狀和體征改善程度均優(yōu)于常規(guī)治療患者，患者臨床癥狀和檢測(cè)指標(biāo)均得到改善，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化具有較好的臨床療效和安全性。


7、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病


? 股骨頭壞死


間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療人體股骨頭壞死在國(guó)外已有報(bào)道。法國(guó)科學(xué)家移植治療116例股骨頭壞死患者效果顯著，其中87.3%的患者髖關(guān)節(jié)疼痛緩解；78.4%的患者關(guān)節(jié)功能改善；80%的患者行走間距延長(zhǎng)。


吉林一位許姓小伙在一次攀巖活動(dòng)中從高處摔下來，送到醫(yī)院檢查，雙側(cè)股骨頭已壞死變形。按照常規(guī)治療方法，應(yīng)行人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)?？墒侨嗽旃晒穷^的壽命一般在10-15年，小許才27歲，一輩子需要不停地更換人工關(guān)節(jié)。


沈陽463醫(yī)院的楊曉鳳主任將間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)過技術(shù)處理后注入小許的股骨頭，兩周后小許就可以下地行走了。10個(gè)月后，小許來醫(yī)院復(fù)查，他的股骨頭周圍已長(zhǎng)出豐富的血管，表明移植的間充質(zhì)干細(xì)胞促使壞死變性的股骨頭修復(fù)新生。

表8 劉穎、谷涌泉應(yīng)用臍帶MSC治療股骨頭壞死的臨床研究結(jié)果


吉林省組織工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉穎教授 、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院谷涌泉主任等，對(duì)9位骨循環(huán)協(xié)會(huì)評(píng)級(jí)為II-IIIa級(jí)的股骨頭壞死患者經(jīng)大腿動(dòng)脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞后，患者的紅細(xì)胞、血小板、血氧轉(zhuǎn)運(yùn)指數(shù)明顯改善。MRI檢測(cè)顯示24個(gè)月后股骨頭壞死區(qū)域體積顯著減少。


? 退行性關(guān)節(jié)炎

20世紀(jì)90年代，Brittberg等開始利用自體軟骨細(xì)胞修復(fù)軟骨損傷取得了一定效果，因此越來越多的研究開始關(guān)注間充質(zhì)干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為各種組織，修復(fù)關(guān)節(jié)表面軟骨和軟骨下骨損傷。


土耳其伊斯坦布爾骨科和外傷學(xué)系的Akgun等對(duì)14例骨性關(guān)節(jié)炎患者的治療中，對(duì)比自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的修復(fù)效果，發(fā)現(xiàn)接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎評(píng)分（KOOS）及視覺模擬評(píng)分（VAS）的改善更顯著。


美國(guó)西北儲(chǔ)備大學(xué)醫(yī)學(xué)院和俄亥俄州克利夫蘭大學(xué)醫(yī)院的Wakitani等利用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組將混有自體骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞的膠原蛋白凝膠植入患者的關(guān)節(jié)軟骨損傷處，對(duì)照組只植入等量膠原蛋白凝膠，兩組患者關(guān)節(jié)功能均得到改善，但是只有試驗(yàn)組在損傷處發(fā)現(xiàn)透明軟骨生成，他們對(duì)41例接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)11年的隨訪，未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的并發(fā)癥。


8、泌尿生殖系統(tǒng)疾病


? 不孕不育 

子宮內(nèi)膜受損嚴(yán)重，是很多不孕不育女性的噩夢(mèng)?，F(xiàn)在通過間充質(zhì)干細(xì)胞再生技術(shù)修復(fù)子宮內(nèi)膜，可重圓女性的母親夢(mèng)。


南京鼓樓醫(yī)院婦產(chǎn)科胡婭莉教授團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所戴建武教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)手，首次在國(guó)際上成功研制出膠原支架復(fù)合間充質(zhì)干細(xì)胞的方法，結(jié)合傳統(tǒng)宮腔鏡技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了受損子宮內(nèi)膜的功能性修復(fù)，幫助3名患者實(shí)現(xiàn)做媽媽的夢(mèng)想。


江蘇鹽城的胡女士在31歲到34歲時(shí)，經(jīng)過三次自然流產(chǎn)，因?yàn)榱鳟a(chǎn)清宮手術(shù)，子宮腔嚴(yán)重粘連。南京鼓樓醫(yī)院利用間充質(zhì)干細(xì)胞8個(gè)月修復(fù)了她的子宮內(nèi)膜，使她成功懷孕，并于2014年7月17日誕下了國(guó)內(nèi)第一位“再生醫(yī)學(xué)寶寶”。

南京鼓樓醫(yī)院的間充質(zhì)干細(xì)胞“子宮內(nèi)膜再生”術(shù)已先后讓13位重度子宮腔粘連致不孕的患者成功受孕并分娩，共計(jì)誕生14名健康的“再生醫(yī)學(xué)寶寶”。


? 卵巢早衰

卵巢早衰是指女性40歲之前，因卵巢萎縮而不排卵的現(xiàn)象。目前全世界約有１％的育齡期女性發(fā)生卵巢早衰，這一問題已然成為女性不孕的重要原因。


中國(guó)上海交通大學(xué)吳際教授等人從一到兩周大的綠色熒光蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠中分離出雌性生殖干細(xì)胞，經(jīng)純化、培養(yǎng)等過程處理后，再移植到卵巢早衰的小鼠體內(nèi)。研究結(jié)果顯示，雌性生殖干細(xì)胞與其他干細(xì)胞一樣具有歸巢作用，歸巢后部分細(xì)胞分化并逐漸發(fā)育為成熟卵母細(xì)胞，從而使卵巢功能恢復(fù)。


南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的復(fù)合膠原移植可以改善大鼠受損傷卵巢的激素水平，恢復(fù)動(dòng)物的發(fā)情行為，縮短發(fā)情周期，有助于卵泡發(fā)育與排卵。研究人員擬募集20位卵巢早衰合并不孕患者，研究臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞復(fù)合膠原卵巢移植治療卵巢早衰所致不孕癥的臨床療效，為卵巢早衰的個(gè)體化治療和多中心臨床研究探索合適的方案。


四川新生命干細(xì)胞科技股份有限公司的汪成孝教授應(yīng)用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的課題也已經(jīng)四川省衛(wèi)計(jì)委正式批準(zhǔn)立項(xiàng)，正式啟動(dòng)。


? 勃起功能障礙


運(yùn)用干細(xì)胞治療勃起功能障礙一方面可以完全取代受損和死亡的陰莖組織細(xì)胞，另一方面可以分泌一些因子修復(fù)功能受損的陰莖組織細(xì)胞。


丹麥15位勃起功能障礙患者在未接受藥物或陰莖移植術(shù)的情況下接受間充質(zhì)干細(xì)胞的輸注，6個(gè)月后，8名男性能夠正常性交。


9、抗衰老


人體的衰老與干細(xì)胞相對(duì)數(shù)量不足或活性不足有關(guān)。隨著年齡的增長(zhǎng)，干細(xì)胞在體內(nèi)的數(shù)量和質(zhì)量呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。這種趨勢(shì)導(dǎo)致受損的細(xì)胞和由細(xì)胞組成的組織器官出現(xiàn)衰退和老化，導(dǎo)致亞健康和衰老現(xiàn)象的發(fā)生。間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，能夠分化成體內(nèi)急需的各種干細(xì)胞，補(bǔ)充體內(nèi)干細(xì)胞的不足，修復(fù)受損的器官和組織，從而起到抗衰老作用。


南方醫(yī)科大學(xué)的楊春等，將間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)尾靜脈輸入亞急性衰老治療組大鼠中，結(jié)果顯示大鼠血清超氧化物歧化酶、一氧化碳、白細(xì)胞介素2水平及脾臟指數(shù)均有所提高，而丙二醛含量顯著降低。證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞可有效增強(qiáng)大鼠機(jī)體清除自由基和抗氧化能力，提高機(jī)體免疫功能，延緩D-半乳糖誘發(fā)的大鼠衰老。


10、細(xì)胞組織工程


壁虎和蠑螈斷了尾巴能重新長(zhǎng)出來，缺了四肢有新的替補(bǔ)，人類只能借助再生醫(yī)學(xué)手段進(jìn)行缺損組織器官的修復(fù)。


種子細(xì)胞是器官再生的物質(zhì)基礎(chǔ)，以臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞為種子細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增培養(yǎng)，然后放在特殊的生物材料中使其生長(zhǎng)，最后移植到人體病損部位，可望實(shí)現(xiàn)創(chuàng)傷的完美修復(fù)。


中國(guó)科學(xué)院惠利健研究員領(lǐng)銜的課題組已經(jīng)獲得了重要突破，利用具有活性、可以生長(zhǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞，分化培育出了真正具有人體肝細(xì)胞功能、能替代人肝的生物性人工肝。


上海市公衛(wèi)臨床中心正在進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)的人工肝的臨床試驗(yàn)，已經(jīng)試驗(yàn)的病人都取得了成功。只要臨床實(shí)證能明確這一方法的確切穩(wěn)定療效和安全性，生物性人工肝未來有望實(shí)施工廠化批量生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)人工肝短期替代肝移植，徹底扭轉(zhuǎn)重癥肝病治療的困局，改變患者命運(yùn)。


五、本實(shí)驗(yàn)室關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用的研究項(xiàng)目及成果


近年來不斷取得的研究成果，已使臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞成為干細(xì)胞臨床研究與應(yīng)用領(lǐng)域冉冉升起的新星，由四川新生命干細(xì)胞科技股份有限公司投資建立的成體干細(xì)胞開發(fā)應(yīng)用國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室順應(yīng)這一科研趨勢(shì)，陸續(xù)開展臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究與技術(shù)攻關(guān)。


目前，實(shí)驗(yàn)室已有4項(xiàng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的研究獲四川省衛(wèi)計(jì)委立項(xiàng)，正在開展相關(guān)研究工作：


1. 臍血造血干細(xì)胞與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞共移植治療肝硬化
2. 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療重癥自身免疫性疾病的臨床研究
3. 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床研究
4. 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合玻璃酸鈉治療骨關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)研究


同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室還與中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、四川省生殖健康研究中心、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院、攀枝花中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等開展臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞臨床研究如下：


隨著對(duì)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞研究與應(yīng)用熱度的持續(xù)升溫，相信在不久的將來，它必然廣泛應(yīng)用于臨床，為人類健康發(fā)揮更大的價(jià)值。




參考文獻(xiàn)
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干細(xì)胞臨床研究與應(yīng)用,谷涌泉 韓忠朝 付小兵主編,人民衛(wèi)生出版社2012年10月出版
圍產(chǎn)期干細(xì)胞,韓忠朝 主編,科學(xué)出版社2014年1月出版
單倍體造血干細(xì)胞聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)再生障礙性貧血的臨床觀察及其促進(jìn)造血機(jī)制的初步療效研究,徐麗昕等,組織工程與重建外科雜志2015年10月第11卷第5期
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間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨性關(guān)節(jié)炎的研究現(xiàn)狀及問題,文濤  鄭詩(shī)豪 董紀(jì)元,解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2017.6 
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